C’è un momento in cui alcune cellule del melanoma metastatico sembrano riuscire a diventare quasi invisibili al sistema immunitario. Non scompaiono, ma cambiano: modificano la propria identità, diventano più immature e plastiche e riescono così a resistere all’attacco delle terapie.

Ora la ricerca ha individuato uno dei meccanismi che permette loro di farlo e, soprattutto, ha acceso i riflettori su una proteina che potrebbe diventare un nuovo bersaglio terapeutico.

La scoperta arriva da uno studio della Fondazione Nibit, pubblicato sulla prestigiosa rivista Science Advances. Al centro della ricerca c’è Nfatc2, una proteina che sembra avere un ruolo decisivo nel mantenere le cellule del melanoma in quello stato immaturo che le rende particolarmente resistenti all’immunoterapia.

La domanda alla quale gli scienziati cercano da anni di dare una risposta è semplice solo in apparenza: perché due persone colpite dallo stesso tumore e trattate con la stessa terapia possono avere risultati completamente diversi?

L’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento del melanoma metastatico, ma una parte dei pazienti non ottiene una risposta duratura. Capire cosa accade all’interno del tumore quando il trattamento non riesce a eliminarlo è quindi fondamentale.

“L’immunoterapia ha modificato profondamente la cura del melanoma metastatico, ma non tutti i pazienti ottengono un beneficio duraturo. Comprendere come nasce e si mantiene la resistenza al trattamento è essenziale per sviluppare nuove combinazioni terapeutiche”, spiega Michele Maio, ordinario di Oncologia Medica all’Università di Siena, direttore del Centro di Immuno-Oncologia dell’Azienda ospedaliero-universitaria Senese e presidente della Fondazione NIBIT.

La pista partita da uno studio su 19 pazienti

La ricerca nasce dall’esperienza dello studio clinico Nibit-M4, promosso dalla Fondazione NIBIT, coordinato da Anna Maria Di Giacomo, ordinario di Oncologia Medica dell’Università di Siena, e sostenuto anche dalla Fondazione AIRC.

La sperimentazione aveva coinvolto 19 pazienti e testato una strategia in due tempi: prima la guadecitabina, un farmaco epigenetico, e successivamente ipilimumab, un farmaco immunoterapico.

L’idea era quella di rendere il tumore più facilmente riconoscibile dalle difese dell’organismo e, subito dopo, stimolare il sistema immunitario a colpirlo.

I risultati ottenuti nel lungo periodo avevano mostrato segnali incoraggianti. Ma rimaneva una questione cruciale: perché la strategia funzionava soltanto in alcuni pazienti?

Per rispondere, gli studiosi hanno analizzato le biopsie tumorali raccolte prima e durante il trattamento, arrivando a osservare il comportamento delle cellule una per una.

Le cellule cambiano identità per sopravvivere

È qui che è emerso il meccanismo.

Nei pazienti che non rispondevano alla terapia, alcune cellule del melanoma sembravano compiere una sorta di ritorno a uno stato più immaturo. Una trasformazione che le rendeva maggiormente adattabili e capaci di sopportare l’attacco del sistema immunitario.

Non erano distribuite casualmente. I ricercatori hanno osservato che tendevano a concentrarsi in aree compatte all’interno della massa tumorale. Una particolare organizzazione spaziale che potrebbe contribuire a rafforzare la loro capacità di sopravvivere.

L’analisi dei dati genetici ed epigenetici ha quindi portato a individuare NFATC2 come uno dei principali regolatori di questo processo.

In altre parole, la proteina sembra contribuire a mantenere le cellule tumorali in una condizione nella quale diventano più difficili da riconoscere e colpire.

La proteina che potrebbe diventare un nuovo bersaglio

Il meccanismo individuato aiuta anche a comprendere perché l’approccio terapeutico studiato dalla Fondazione NIBIT non riesca sempre a ottenere il risultato sperato.

Il farmaco epigenetico agisce riattivando porzioni del DNA che normalmente rimangono silenziose. In questo modo può generare segnali capaci di richiamare e attivare il sistema immunitario contro il tumore.

Ma alcune cellule riescono comunque ad adattarsi. NFATC2 sembra contribuire proprio a questo processo di adattamento, mantenendo le cellule in uno stato particolarmente resistente.

La scoperta non si è fermata al primo gruppo di pazienti. I risultati sono stati verificati anche su un campione molto più ampio: oltre 400 pazienti provenienti da otto studi indipendenti.

Il dato emerso è significativo: nei pazienti nei quali, dopo il trattamento, rimanevano queste cellule tumorali immature si osservava una prognosi peggiore.

Una nuova frontiera per l’immunoterapia

La ricerca potrebbe quindi aprire una strada diversa nella lotta al melanoma metastatico: non soltanto cercare di rendere il tumore più visibile al sistema immunitario, ma anche impedirgli di cambiare identità e di costruire una sorta di rifugio biologico contro le terapie.

“Questa ricerca ci permette di fare un importante passo in avanti – conclude Michele Maio –. Non osserviamo più soltanto se una terapia funziona, ma comprendiamo in che modo modifica il tumore e perché alcune cellule resistono”.

Il prossimo obiettivo è proprio quello di combinare le due strategie: attivare le difese immunitarie e, contemporaneamente, bloccare la capacità del melanoma di adattarsi e nascondersi.

È la direzione indicata dal nuovo studio clinico NIBIT-ML1, sul quale i ricercatori sono già al lavoro.

Una prospettiva che potrebbe contribuire, in futuro, a trasformare una delle principali difficoltà dell’immunoterapia — la resistenza di alcune cellule tumorali — in un nuovo bersaglio da colpire.